Генетична організація і основні білки комплексу МНС. Комплекс МНС розташований у людини на 6-й, а у мишей на 17-й хромосомі і займає значну ділянку ДНК, що включає до 4 • 106 пар основ, або близько 50 генів. Основними особливостями комплексу є як його значна полігенно - наявність декількох неалельних генів, білкові продукти яких подібні в структурному відношенні і виконують ідентичні функції, так і ярковираженний поліморфізм - присутність багатьох алельних форм одного і того ж гена. Всі гени комплексу успадковуються за Кодомінантність типу. Полігенно і поліморфізм визначають антигенну індивідуальність особин даного виду.
Всі гени комплексу діляться на три групи. Кожна група включає гени, які контролюють синтез поліпептидів одного з трьох класів. У мишей гени Н-2К,-D і-L, у людини - HLA-А,-В і-С відповідальні за освіту важкого ланцюга (а-ланцюга) молекул I класу. Додатковий однодоменних пептид, асоційований з основною ланцюгом, - (32-микроглобулин (В2-М) контролюється геном, що не входять в комплекс. У людини цей ген розташований на 15-й, а у мишей - на 2-й хромосомі. Група генів II класу відповідальна за синтез а-і В-ланцюгів антигенів даного класу, а-і (З-Гени об'єднані в блізкосцепленние пари для кожного певного антигену II класу: А і Е - у мишей; DP, DQ і DR - у людини. Кластер DR включає додатковий В-ген, що забезпечує утворення двох антигенів DR - АВ1 і АВ2. Крім того, до класу II відносяться пари генів LMP і ТАР. Низькомолекулярні білки, контрольовані цими генами, беруть участь у підготовці чужорідного антигену до презентації Т-клітинам. Крім функціональнохорошо описаних генів I класу є гени того ж класу (HLA-X,-Е,-J,-Н,-G,-F), призначення яких поки невідомо.
Гени класу III контролюють синтез білків , деякі з білків беруть участь в імунних процесах, наприклад один з компонентів комплементу і фактори некрозу пухлин (ФНП-а і ФНП-В). Тут же локалізовані гени, контролюючі освіту низки ферментів синтезу стероідов.Налічіе в МНС генів, більшість з яких кодує імунологічно значимі поліпептиди, змушує думати, що цей комплекс еволюційно виник і розвивався спеціально для здійснення імунних форм захисту. Найбільш важливими в імунологічному сенсі глікопротеїнами, контрольованими комплексом, є антигени I і II класів.
Молекули I класу експресуються на клітинній поверхні і являють собою гетеродімер, що включає важку а-ланцюг і однодоменних В2-микроглобулин, нековалентно пов'язаний з основним полипептидом. Методами рентгеноструктурного аналізу з'ясована просторова організація цього антигену. Важкий ланцюг включає три домену: а1 а2 і а3. Конформація а3 і В2-мікроглобуліну нагадують складчасту структуру доменів імуноглобулінів. Основна властивість антигенів I класу - зв'язування пептидів і подання їх у иммуногенной формі - для Т-клітин залежить від двох інших доменів - а, і а2. Ці домени мають значні а-спіральні ділянки, які при взаємодії між собою утворюють щілину - місце зв'язування пептидів. Власне комплекс пептиду з а1 і А2-доменами визначає імуногенність екзогенного антигену, його можливість взаємодіяти з антігенраспознающімі рецепторами Т-клітин.
Молекули II класу також є гетеродімери, побудованими з нековалентно зчеплених а-і В-ланцюгів, кожна з яких включає по два домена (А1А2 і В1В2 відповідно). Антігенсвязующая область подібно антигенів I класу формується а-спіральними ділянками взаємодіючих ланцюгів - доменами а1 і В1.


Загальне структурний подібність між двома класами антигенів очевидно. Це - однотипність просторової організації всієї молекули, кількість доменів, рівне чотирьом, конформационное будова антігенсвязующего ділянки, близькі молекулярні маси - близько 44 - 49 кДа.
Поряд з полігенна МНС характеризується вкрай вираженим поліморфізмом (рис. 3.8) . Жодна інша генетична система організму не має такої кількості алельних форм певного гена, як МНС. У людини найбільше число алельних варіантів (від 20 до 72) відомо для генів I класу і генів DPВ, DQВ і DRВ II класу. Гени, що контролюють а-ланцюг антигенів II класу, характеризуються меншою мінливістю, а у гена D RА вона з невідомих причин взагалі відсутня. Гомологом такого інваріантного гена у мишей є Еа. Число алелей різних генів, виявлено для кавказької популяції (білої раси). Індіанці Америки і корінне населення Сходу мають додаткові аллели. Вкрай високий рівень алельних генів і домінуюче присутність в популяції гетерозигот за умови Кодомінантність спадкування обумовлюють індивідуальність особин виду за антигенами МНС. Довгий час біологічний сенс настільки вираженого поліморфізму залишався незрозумілим, хоча якийсь (?) Селективне значення такої аллельной мінливості було очевидним. В останні кілька років доведено, що подібний поліморфізм прямо пов'язаний з процесом презентації антигенних епітопів Т-клітинам.
Алельні форми антигенів МНС можуть відрізнятися один від одного за 20 амінокислотним залишкам. Більшість з амінокислотних замін локалізовано в N-кінцевій частині молекул і головним чином в доменах, що формують антігенсвязующій ділянку. Саме в цій мінливості амінокислотної послідовності антігенсвязующего ділянки укладена потенційна можливість взаємодії з різними пептидами. З поліморфізмом антигенів МНС пов'язане таке явище, як генетичний контроль імунної відповіді. У тих випадках, коли амінокислотні залишки, що утворюють щілину біля антигенів II класу, не в змозі зв'язати пептидний фрагмент чужорідного антигену, Т-хелпери залишаються ареактівность і їх допомога В-клітинам не реалізується. Ця обставина і є причиною генетично детермінованого дефекту в імунній реагуванні.
Основні події, що призвели до формування різноманітності генів МНС в процесі еволюції, пов'язані з тандемними дуплікації, точковими мутаціями, рекомбінацією і конверсією генетичного матеріалу. Тандемні дуплікації - процес повторення вихідного гена на тій же самій хромосомі - добре відомі для багатьох генетичних систем, контролюючих синтез білків, наприклад імуноглобулінів. Саме в результаті цього процесу виникло кілька полігенний форм антигенів як I, так і II класів. Спонтанні заміни окремих нуклеотидів в процесі редуплікації ДНК (точкові мутації) також хорошоізвестни, вони призводять до формування алельних генів, які визначають поліморфізм білків. Рекомбінації між окремими ділянками гомологічних хромосом в процесі мейозу можуть привести до обміну як цілих ділянок цих хромосом, так і окремих генів і навіть частин генів. В останньому випадку процес називається генної конверсією. Мутації, рекомбінації і конверсія генів створюють різноманіття їх алельних форм і визначають поліморфізм антигенів МНС.





UpDog logo  Proudly hosted with UpDog.