Дисфункція В-клітин. Як було зазначено вище, обов'язковим компонентом патогенезу цукрового діабету типу 2 є порушення функції р-клітин. Дисфункція B-клітин розвивається як результат спільного впливу декількох чинників: глюкозотоксичності; порушення секреції інсуліну, зокрема її першої фази; порушення гліцерофосфатного шунта як наслідку зниження рівня мітохондріальної гліцерофосфатдегідроге нази; порушення пульсуючою секреції інсуліну; зменшення маси B-клітин; поразки гена, що кодує IRS-1 (субстрат 1 інсулінового рецептора), який локалізується на 2-й хромосомі (2q36-37); поразки гена, що локалізується на хромосомі 4q і кодує синтез так званого білка FABP-2, що зв'язує жирні кислоти.
У здорової людини після їжі глюкоза швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті і стимулює секрецію інсуліну, під впливом якого відбувається поглинання глюкози периферійними тканинами, головним чином м'язами, які поглинають до 50% всієї глюкози з подальшим її окисленням. Близько 35% глюкози відкладається у вигляді глікогену і 15% вивільняється у вигляді аланина, лактату або пірувату, які в подальшому використовуються в печінці для утворення глікогену. При цукровому діабеті типу 2 порушуються як метаболізм глюкози, так і її вплив на стимуляцію секреції інсуліну. Ще в 1967 р. М. J. Perley і співавт. встановили, що характерною особливістю цукрового діабету типу 2 є відсутність першої фази секреції інсуліну, яка у практично здорових людей максимально проявляється на 3 - 5-й хвилині після внутрішньовенного введення глюкози і триває протягом 10 хв, переходячи в другу фазу секреції, що триває протягом усього періоду часу, поки вміст глюкози в крові залишається підвищеним. Вивчаючи взаємини рівня глікемії і секреції інсуліну в період проведення внутрішньовенного глюкозотолерантного тесту, JD Brunzel і співавт. (1976) показали, що тривалість першої фази секреції інсуліну зменшується або вона повністю зникає в тому випадку, якщо вміст глюкози в крові натще більше 115 мг/100 мл.
Секреція інсуліну у відповідь на надходження вуглеводів в шлунково -кишковий тракт модулюється шлунково-кишковими гормонами, званими інкретіна. Кандидатами на роль інкретинів є секретин, холецистокінін, шлунковий інгібіторний поліпептид (ЖИП) і глюкагоноподобний пептид-1 (ГПП-1). Останні два гормону відіграють важливу фізіологічну роль в потенціюванні глюкозостімулірованной секреції інсуліну. ГПП-1 не тільки стимулює секрецію інсуліну, а й пригнічує вироблення соляної кислоти в шлунку. Біологічна дія ГПП-1 опосередковується через відповідні рецептори, і ген рецептора ГПП-1 локалізується на хромосомі 6р21.1, в безпосередній близькості від локусу системи HLA. Незважаючи на те що Y. Tanizawa і співавт. (1994) виявили кілька поліморфних аллелей певних повторів в гені рецептора ГПП-1, вони не виявили їх відмінностей у хворих на діабет та осіб з контрольної групи. Соматостатин, адреналін, Галанін і простагландини Е2, навпаки, ефективно інгібують глюкозостімулірованную секрецію інсуліну.
У порушенні секреції інсуліну при цукровому діабеті типу 2 особливу роль відіграє аміліна. На підставі досліджень, проведених в останні роки, Амілін відводиться регуляторно-інгібіторна роль в секреції інсуліну. Підвищений синтез і агрегація внутрішньоклітинного аміліна (амілоїду), що спостерігаються при цукровому діабеті типу 2, призводять до загибелі р-клітин за допомогою апоптозу або некрозу, і його відкладення (депозити) відображають ці процеси. Поряд із збільшенням вмісту аміліна в острівцях підшлункової залози спостерігається зниження рівня хаперонових білків, білка температурного шоку і зменшення кількості секреторних гранул з рН 5,0. Позаклітинний амілоїд надає цитотоксичну дію.
Крім глюкози, агоністами секреції інсуліну є аргінін, секретин, глюкагон і p-адренергічні агоністи. Якщо секреція інсуліну у відповідь на стимуляцію глюкозою при цукровому діабеті значно змінюється, то відповідь B-клітин на стимуляцію неглюкознимі секретогенамі (аргінін та ін) залишається інтактним. Більше того, у хворих на цукровий діабет ці секретогени (глюкагон, аргінін, секретин) стимулюють вивільнення інсуліну і в першу фазу його секреції. Проте слід мати на увазі, що неглюкозние секретогени глюкозозалежний, так як чітко визначається потенцирование їх дії глюкозою. Таким чином, при цукровому діабеті типу 2 зміна секреції інсуліну пов'язано не з порушенням всього механізму секреції, а зі зниженням чутливості B-клітин до стимулюючого впливу глюкози. Це порушення є вторинним, обумовлено тривалої гіперглікемією і оборотно при повній компенсації вуглеводного обміну. Обговорюючи питання про вплив різних секретогенам, як агоністів, так і антагоністів, слід зазначити, що їхній вплив на секрецію інсуліну може здійснюватися і через нервові зв'язки гіпоталамус - шлунково-кишковий тракт - підшлункова залоза. І. Г. Акмаєв (1979) показав, що можливе функціонування нервово-провідникової зв'язку гіпоталамічної області мозку з панкреатичними острівцями і такий зв'язок може здійснюватися за системою блукаючого нерва.
Секреція інсуліну з підшлункової залози відбувається з певною періодичністю - пульсуюча секреція. Осциляторні пульсові хвилі розрізняються як за частотою, так і за періодичністю. При цьому швидкі осциляції пульсової секреції повторюються кожні 12-15 хв (в середньому через 13 хв), а повільні - кожні 80-150 хв (в середньому через 110-120 хв). S. O "Rahilly і співавт. (1988) вивчали пульсуючу секрецію інсуліну у 10 родичів першого ступеня споріднення, у яких спостерігалися мінімальні порушення толерантності до глюкози (контрольна група - 10 здорових осіб того ж віку з ожирінням такої ж міри вираженості). У осіб з контрольної групи встановлено 13-хвилинні цикли пульсації секреції інсуліну, а у родичів хворих така пульсація відсутня. Тривалість першої фази секреції інсуліну була в нормі і практично однаковою в обох групах. Автори справедливо вважають, що порушення пульсуючою секреції інсуліну є найбільш ранньою ознакою розвитку цукрового діабету типу 2.
Водночас, як встановили К. S. Polonsky і співавт. (1988), повільні осциляторні імпульси секреції інсуліну у здорових людей повторюються протягом доби з періодичністю 105-120 хв. У хворих на цукровий діабет типу 2 відбувається порушення добової пульсуючою секреції інсуліну, що проявляється зниженням амплітуди осциляції і відсутністю регулярності в їх виникненні після прийому їжі. В іншій роботі цих же авторів показано, що у здорових людей середня кількість повільних епізодів секреції інсуліну (імпульсів) складає 11,1 за 24 год; за часом вони розподіляються відповідно до секреторними періодами після прийому їжі (два імпульсу після першого сніданку, три - після другого сніданку та обіду). Секреція була пульсуючою і в ті періоди, коли не було стимуляції їжею: 3,9 імпульсу спостерігалося протягом ночі і за 3 год до сніданку. У хворих з ожирінням кількість і час появи епізодів (імпульсів) секреції інсуліну не відрізнялися від аналогічних показників у здорових добровольців, хоча амплітуда таких імпульсів у хворих з ожирінням була достовірно вище. В обох групах понад 80% епізодів секреції інсуліну поєднувалося з імпульсами глюкози постабсорбціонной періоду. Хоча при ожирінні і була виявлена гіперсекреція інсуліну, автори вважають, що кількість функціонуючих Іклеток зменшено при збереженні нормально функціонуючих регуляторних механізмів секреції інсуліну.
Вважається, що швидкі осциляції секреції інсуліну обумовлені активністю внутрішнього поджелудочного рітмоводітеля (пейсмекера) і в її модуляції беруть участь нервові фактори. Повільні осциляції чітко виявляються при базальних умовах і посилюються після прийому їжі. У хворих на цукровий діабет типу 2 знижується амплітуда секреторних імпульсів і відсутня регулярність у їх виникненні після прийому їжі. Безсумнівно, дане порушення секреції інсуліну є додатковим фактором у розвитку виявляється при цукровому діабеті типу 2 недостатності біологічної ефективності інсуліну.
Крім порушення секреції інсуліну, при цукровому діабеті типу 2 виявляють порушення конверсії проінсуліна в інсулін. Як зазначалося у попередніх розділах, конверсія проінсуліна в інсулін є досить ефективним процесом, який здійснюється з постійною швидкістю.


В результаті внутрішньоклітинного процесу проінсулін конвертується в інсулін і С-пептид, які складають велику частку основного вмісту зрілої секреторною гранули В-клітини. У нормі близько 2-4% секретируемого з В-клітини імунореактивного інсуліну доводиться на проінсулін і проінсулін-пов'язані пептиди (інтермедіатние форми). Деградація і кліренс проінсуліна і його інтермедіатних форм значно нижче, ніж інсуліну, тому з усього циркулюючого в крові імунореактивного інсуліну близько 10-40% припадає на зазначені сполуки. Близько 1/3 цієї кількості припадає на інтактний інсулін, а 2/3 - на інтермедіатние форми (в основному це проінсулін 32-33 і лише невелика кількість проінсуліна 65-66). Встановлено, що у хворих на цукровий діабет типу 2 та у родичів першого ступеня споріднення хворих на цукровий діабет типу 1 в сироватці крові змінюється співвідношення проінсулін/інсулін в бік збільшення кількості проінсуліна, що спостерігається вже на стадії порушеної толерантності до глюкози.

Більшість авторів вважають, що збільшення кількості вивільняється з р-клітин підшлункової залози проінсуліна, який володіє дуже низькою біологічною активністю (близько 5%), відображає високу потребу організму в інсуліні і для ліквідації його дефіциту відбувається вивільнення вмісту статевонезрілих секреторних гранул. Результати спостережень Е. R. Seaquist і співавт. (1994) підтверджують це припущення. Існує й інша точка зору, згідно з якою збільшення секреції проінсуліна відображає наявність дефекту в утворенні інсуліну в р-клітці. Однак як представлені раніше дані, так і результати досліджень на експериментальних моделях цукрового діабету типу 2 свідчать про те, що збільшення потреби в інсуліні є наслідком не дефекту його секреції, а збільшення співвідношення проінсулін/інсулін. Так, за даними С. Alarcon і співавт. (1995), швидкість конверсії проінсуліна у щурів з діабетом, який ідентичний цукровому діабету типу 2, така ж, як у контрольних тварин. Це підтверджує припущення про те, що гіперпроінсулінемія при діабеті типу 2 є наслідком підвищення потреби в інсуліні, а не порушення процесу біосинтезу інсуліну. Проте не можна виключити, що в патогенезі діабету типу 2 може брати участь ген, відповідальний за синтез протеаз (прогормональний конвертаза 2-го і 3-го типів), які здійснюють конверсію проінсуліна в інсулін. Ген конвертази 2-го типу, участвущей у відділенні С-пептиду від А-ланцюга, локалізується на хромосомі 20р11.2, і, як повідомили Н. Yoshida і співавт. (1995), в японській популяції аллель А1 интрона 2 цього гена поєднується з цукровим діабетом типу 2.
Гіперглікемія призводить до зниження секреторної функції р-клітин, причому це порушення оборотно. Ще в 1976 р. R. С. Turner і співавт. показали, що у хворих на цукровий діабет функція р-клітин поліпшується і тривалість першої фази секреції інсуліну у відповідь на введення глюкози збільшується в 2,5 рази при зниженні її рівня в сироватці крові до 74 мг/100 мл. Результати оригінальних досліджень, проведених P. Vague і J.-P. Moulin (1982), підтвердили відновлення секреції інсуліну у хворих на діабет при нормалізації у них вуглеводного обміну. Для досягнення нормогликемии у хворих на цукровий діабет застосовували інфузію інсуліну протягом 20 год, в результаті чого рівень глюкози в крові натще знизився з 227 до 103 мг/100 мл. При цьому наголошувалося часткове відновлення першої фази секреції інсуліну у відповідь на стимуляцію глюкозою, тоді як відповідь інсуліну на внутрішньовенне введення толбутаміду не змінювався. Як показали ще дослідження JD Brunzell і співавт. (1976), наявність або відсутність першої фази секреції інсуліну обумовлено рівнем глюкози в крові. При рівні глюкози понад 115 мг/100 мл відзначається зменшення тривалості або повне зникнення першої фази секреції інсуліну. Однак деякі лікарські препарати (фентоламін, налоксон, натрію саліцилат) частково відновлюють першу фазу секреції інсуліну у хворих на цукровий діабет типу 2. Цей факт дозволяє припустити, що зниження чутливості В-клітин до глюкози, можливо, опосередковується також катехоламинами, опадами і простагландинами.
В оригінальних дослідженнях на щурах з зменшеною кількістю острівців підшлункової залози (частково панкреатектомірованние щури), отримували і не отримували флоридзин (інгібітор транспорту глюкози в ниркових канальцях), L. Rossetti і співавт. (1987) встановили, що при хронічній гіперглікемії зменшуються секреція інсуліну та утилізація глюкози периферійними тканинами. Введення таким тваринам флоридзина сприяло повному відновленню резистентності до інсуліну і секреції інсуліну. М. Kergoat і співавт. (1987) показали, що хронічна гіперглікемія у щурів зі стрептозотоциновим діабетом приводила до порушення секреції інсуліну у відповідь на навантаження глюкозою, тоді як секреція інсуліну у відповідь на введення аргініну не змінювалася.
Подальші дослідження L. Rossetti і співавт. (1990) з вивчення впливу хронічної гіперглікемії на секрецію інсуліну у частково панкреатектомірованних щурів показали, що при хронічній гіперглікемії значно зменшується здатність залишилися В-клітин відповідати секрецією інсуліну на гостру стимуляцію глюкозою. Така розвинулася "сліпота" В-клітин до глюкози супроводжується порушенням першої та другої фази секреції інсуліну. Одночасно хронічна гіперглікемія потенціювала вплив неглюкозних секретогенам на В-клітини. Виявлені порушення секреції інсуліну при хронічній гіперглікемії були повністю оборотні: після нормалізації вуглеводного обміну вони зникали. Це явище, тобто здатність хронічної гіперглікемії порушувати секрецію інсуліну, автори назвали токсичністю глюкози.
Порушення чутливості В-клітин до глюкози може бути наслідком десенситизации, яка розвивається лише при тривалій (48 год) експозиції культури острівцевих клітин в середовищі з високою (11-20 мМ) концентрацією глюкози. На думку авторів, глюкоза викликає пригнічення зворотного зв'язку власного секреторного впливу після 48 год при її високій концентрації. Гостра десенсітізація секреції інсуліну в культурі острівцевих клітин відбувається без будь-яких змін (або з незначним зменшенням) синтезу проінсуліна. Слід зазначити, що культура острівців підшлункової залози людини після їх інкубації протягом 48 год при високій концентрації глюкози не здатна відповідати секрецією інсуліну лише у відповідь на введення глюкози, тоді як вивільнення інсуліну у відповідь на введення аргініну залишається інтактним, що також свідчить про десенситизации як причини порушення секреції інсуліну.
Проте до теперішнього часу немає однозначних даних, на підставі яких можна було б з достовірністю вважати, що гіперглікемія призводить до десенситизации р-клітин, а не до їх виснаження. Результати проведених Y. Sako і V. Е. Grill (1990) досліджень з вивчення секреції інсуліну підшлунковою залозою щурів після 48-годинної інфузії глюкози з діазоксидом (інгібітор вивільнення інсуліну) або без нього свідчать про неспецифічний виснаженні р-клітин. Це припущення підтверджує також роботи N. Kaiser і співавт. (1991). У проведених ними експериментах острівці підшлункової залози щурів протягом декількох тижнів перебували в середовищі з високою або низькою концентрацією глюкози з додаванням З-ізобутил-1-метилксантину (потенціатори глюкозостімулірованной секреції інсуліну). У результаті було встановлено, що при тому й іншому умови секреція інсуліну була знижена, але цей стан було оборотно при низькій концентрації глюкози в інкубаційному середовищі. D. L. Eizirik і співавт. (1992) при вивченні вмісту інсуліну і порушень його секреції в острівцях підшлункової залози людини при інкубації їх протягом 7 днів при високій концентрації глюкози показали, що в цих умовах спостерігається як зниження, так і порушення секреції інсуліну, які частково оборотні при зменшенні вмісту глюкози в інкубаційному середовищі. Зміни секреції інсуліну, викликані короткочасним впливом високих концентрацій глюкози, оборотні, і, ймовірно, цей вплив опосередковується через механізми, залучені в процеси вивільнення інсуліну з секреторних гранулВ-клітин підшлункової залози.
Однак тривало зберігається гіперглікемія призводить до





UpDog logo  Proudly hosted with UpDog.